用滴制法制备滴丸始于1933年,丹麦一家药厂用这种方法制备了维生素ＡＤ滴丸。在我国,早在1958年曾运用该方法制备酒石酸绨钾滴丸。但由于制造工艺与理论不成熟,此后很长一段时间国内外都没有新产品推出。中药滴丸的研制始于20世纪70年代末,上海医药工业研究院等单位对苏合香丸进行研究,将原方十余味中药精简为苏合香脂和冰片两味,采用固体分散技术,用滴制法制备苏冰滴丸。应该说,滴丸是一个在我国发展比较快的剂型,在国外却发展较少。近几年来,我国滴丸品种迅速增加,技术扩散到各种药品的制备中。其产品不仅用于口服,还可用于局部用药,如耳部用药、眼部用药等,这在中成药中尤为突出。滴丸技术适用于含液体药物,以及主药体积小或有刺激性的药物,采用滴丸剂型可增加药物的稳定性,减少刺激性,掩盖不良气味。随着我国中药生产工艺的提高,大量中成药物采用了滴丸剂型,如速效救心丸与复方丹参滴丸等。由于剂型先进、疗效确切,滴丸已成为中药剂型现代化中的一道亮丽彩虹。生产原理滴丸的基本原理是,利用固体分散法,将一些难溶性液体药物或挥发油与水溶性固体基质加热熔融,形成溶液、混悬液或乳浊液后,趁热滴在另一互不相溶的溶剂中,再迅速冷却,表面张力作用使液滴收缩并冷凝成固态而获得滴丸。由于滴丸是由药物与基质混熔经冷却剂冷却而成,因此,基质与冷却剂的选择,成为制造滴丸的关键因素。滴丸的基质分两大类,即水溶性基质与脂溶性基质。对滴丸的基质要求首先应与主药不发生反应,对人体无害,此外,熔点要比较低,易熔融,遇冷能很快凝固成固体,且加入药物后这一性质不变。通过调节基质与药物的溶解比率,用水溶性开发给药技术,是一条缩小与发达国家制药业距离的有效路径。剂型的开发比新药开发花费少、风险低,而带来的价值却很大,一般来说,原料药与释药系统的比价为1:10左右。在国外,一般一个原料药会有十余种剂型,而我国却只有两三种,很多药品尤其是中药只有一种剂型,显然不能满足消费者需求,而且不能应对国外药品在中国市场上的竞争,外资和合资制药企业的控释和缓释制剂对相应国产药品如感冒药的冲击,就是很好的例证。为了给中国制药业发展献计献策,近日中国医药报社委托北京美兰德医药信息咨询公司对一些药物新剂型及市场现状进行了调研和前景预测。本版将分四期陆续刊登有关滴丸剂型的调研报告,以期为企业进行滴丸研发与生产提供参考。差的脂质类作基质制成滴丸,可以缓慢释放药物,从而维持人体所需药物浓度。而用水溶性好的基质,则可经口腔黏膜迅速吸收,减少在消化道与肝脏中的灭活作用,同时减少某些药物对胃肠道的刺激,使滴丸药物起效迅速。冷却剂也分为水溶性和脂溶性两种,对冷却剂的要求是,不能与基质或药物起化学反应,而且其比重应略高或略低于药物,并且需要基质有一定的粘度,使药丸下沉或上浮的速度减慢,让其充分冷却,以免粘结变形。剂型优点第一,通过滴丸基质的调节可以使药物根据疾病治疗的需要发挥速效或长效缓释的效果,在治疗急症如心绞痛发作的用药中,增加药物的水溶性,可使其在口腔内迅速溶解,经粘膜吸收后迅速进入血液发挥疗效;复方丹参滴丸。

   在口服药品市场中,滴丸药品种所占比例不足1%,而且市场集中度非常低。我国现有滴丸剂产品品种较少。从本次调查来看,在口服药品市场中,滴丸药品种所占比例还不足1%,而且市场集中度非常低。在目前已报批的滴丸剂型药物中,中药和西药生产厂家的数量基本相当。西药开发的滴丸品种集中度较高,如治疗肝炎药物联苯双酯滴丸有14个生产批号,生产厂家有10余家,避孕药诺孕酮类滴丸也有6个批号(如图所示)。在西药滴丸剂型销量比较大的品种中,联苯双酯是我国创制的一种治疗肝炎的降酶药物,为中药五味子丙素的一种中间体,属于国家一类新药。我国是肝炎大国,联苯双酯由于价格低廉且疗效好,很受患者欢迎。据原研发单位中国医学科学院协和药厂介绍,由于产品研制成功后未及时进行专利保护,导致仿制产品众多,使原研制单位生产的药品市场份额尚不足10%。因此开发新药成功后,企业必须通过专利进行知识产权保护,以捍卫自身的权益,并保证市场收益。据专家介绍,在化学药剂型研发上,滴丸剂型开发品种较少的主要原因,一是囿于研发习惯,二是受生产设备、工艺以及辅料的配套研发所限。西药化学成分比较清楚,一般剂型如片剂,就能达到所需的有效药物浓度。中药传统上习惯使用丸剂,如蜜丸、水丸等,而滴丸用在中药上是一种创新,其固体分散技术有一定先进性,开发缓释丸剂为中药赋予了新的活力,因此滴丸制剂应用于中药的研发明显多于化学药。技术优势明显集中于几个中药研究领先的企业在滴丸剂方面,中药滴丸剂型品种相对分散,技术优势明显集中于几个中药研究领先的企业,如天津第六中药厂、天士力集团、同仁堂集团等,并且有些品种已经获得市场领先优势(如表所示)。天津第六中药厂生产的速效救心丸为该厂1982年研制出的全国中药行业第一个滴丸剂产品,至今已畅销20余年,1995年,该生产技术被列为国家级秘密。此后该厂开发的一系列滴丸剂产品如清咽滴丸、川贝枇杷滴丸等,拉长了其优势产品线,增强了企业的竞争力。天士力复方丹参滴丸是滴丸剂的后起之秀,而且是第一个申请美国ＦＤＡ临床认证的中药产品。另外,天士力公司还非常重视知识产权的保护,该企业至今已申请了5项发明专利和10余项实用新型和外观专利,是我国拥有滴丸类制剂专利数量最多的厂家。中药滴丸产品逐渐增多近年来,中药滴丸产品逐渐增多。据专家介绍,近几年申报中药新药的品种中仍以片剂、口服液、胶囊、颗粒剂(冲剂)较多,但滴丸、微丸、软胶囊、注射剂等剂型也在逐渐增多,许多滴丸产品如心痛宁滴丸、柴胡滴丸都是近几年推出的。据国家食品药品监督管理局的注册资料显示,近两年进入临床期研发的新滴丸剂型药品项目还有57项,如银杏滴丸、愈风宁心滴丸、护肝滴丸等,显示出中药正在更多地运用这一新的剂型。链接>>>获批准进入临床研究的新滴丸剂型药品。

    剂型细分是市场达到一定容量后进一步发展的需要。对于药物剂型的研发而言,首先要考虑患者和医务人员的需求有没有被满足。目前,我国有确切疗效的成熟药物品种,往往在剂型方面不能满足患者的细分需求。在国外药品市场中,一种药物通常有多个剂型;而在我国,一个品种有两三种剂型的都不是很多。因此,对于具有一定市场规模的药物品种来说,开发针对不同患者的剂型,不仅能够满足医生和患者治疗不同疾病的需求,而且能够使企业获得更多的利润。调查结果表明,开发滴丸剂型正当其时。■现代化剂型将成为新药研发和老产品改造的重点中药现代化和中药品种的研发在我国医药产业布局中占有很重要的战略地位。2002年10月,我国颁布了第一个《中药现代化发展纲要》(2002年～2010年)。根据纲要,国家要从加强协调和规划、整体推进、实施一批重大课题、加大科技投入、积极加强中药领域的国际交流与合作、强化对中药产业的政策支持等方面入手,积极促进我国中药现代化。其目标是要筛选出若干个中药制剂,争取以治疗药物的身份进入国际医药主流市场。其中,现代化的剂型将成为新药研发和老产品改造的重点。■疗效好利润高市场认可由于滴丸剂型可提高难溶性药物的生物利用度,舌下含服在3分钟内就可起效,解决了中药起效慢、质量控制不稳定等难题,因而疗效比传统剂型好,这也使其售价较高。如复方丹参滴丸与复方丹参的其他剂型(冲剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、针剂)相比,价格要高于其他剂型(如表1所示)。另外,由于滴丸剂型本身生产成本较低,使其利润率比其老剂型的同类产品更高。联苯双酯有片剂和滴丸两种口服剂型。因滴丸的生物利用度比片剂高2倍左右,所以目前临床常用滴丸。肝炎药物是需要长期服用的药品,联苯双酯片剂25ｍｇ×100片价格为12元左右,而滴丸剂型1.5ｍｇ×500粒的价格将近10元。从消费者角度来说,复方丹参类药物片剂的价格虽然低于滴丸,但后者因为效果更好,并且为新剂型,因而购买量在逐步增加。如复方丹参片每瓶3.8元,60片装,患者每天用量为10片,花费0.6元;而复方丹参滴丸每100粒16.2元,患者每天用量30粒,花费5元多。根据调查,复方丹参滴丸年销售收入从1999年的2.5亿元上升到2002年的7.7亿元,在此期间,该药来自医院的处方收入已经从产品上市初期的90%降到了45%,但ＯＴＣ收入稳步增加,说明该产品得到了消费者的认可。另外,据调查,一般的冠心病患者一天可以承受的复合药价为10元15元,因此只要疗效显著,对于患者而言该价格还是能够承受的。从市场信息来看,在2003年心脑血管病用药市场中,复方丹参滴丸销售金额的占有率约为7%,复方丹参片为6%,速效救心丸为4%。在销量上,复方丹参片远远超过复方丹参滴丸,而复方丹参滴丸的销售额却超过了复方丹参片。■工艺简单操作方便设备投入少滴丸工艺设备简单,制备操作简便,所用设备主要由滴管、保温设备、冷却剂容器和控制冷却剂。